研究发现，全球99%以上的宫颈癌病例都是由人乳头瘤病毒（HPV）所引起，宫颈癌是目前唯一病因明确、可早期预防和治疗、并可实现治愈的恶性肿瘤。
然而，HPV感染相当常见，大多数是一过性感染，会被人体自身免疫系统清除。只有长期持续感染高危型HPV病毒才会导致高级别宫颈上皮内瘤变（CIN），进而发展为宫颈癌。
宫颈癌防治的关键在于筛查出高风险人群，找出高级别CIN患者，及时干预。除了制定符合我国国情的科学、有效的宫颈癌筛查策略，错误诊断和过度诊断也是目前宫颈癌防治工作中亟待解决的问题之一。采用P16/Ki-67免疫组化双染技术在宫颈上皮细胞或组织中检测两种生物标志物p16和Ki-67以辅助诊断宫颈癌前病变已成为当前各国研究的重点，通过新检测、新技术的临床应用以实现宫颈癌筛查益处最大化，同时减少和避免由错误诊断和过度诊断带来的不必要的资源浪费和潜在危害。
而如今HPV检测作为宫颈癌初筛手段的应用越来越广。在一些地区，细胞学或细胞学联合HPV分型检测被推荐用于HPV阳性妇女的分流，临床上，如何对HPV阳性的妇女进行有效的分流和管理至关重要。
目前，我国宫颈癌筛查面临着细胞学检测敏感度较低（50-70%）、观察者间重复性差、质量控制不足、技术人员缺乏等问题，生物标志物p16/Ki-67的应用可以有效改善细胞学分流检测。
高灵敏度和特异性的P16/Ki-67蛋白双染试剂检测可应用于：对无明确意义的非典型鳞状上皮细胞（ASC-US）的分流（特别是针对年轻女性）；低度鳞状上皮内病变（LSIL）分流；细胞学与HPV联合筛查时，对细胞学阴性但高危型HPV阳性者进行分流；以及HPV作为初筛时，对高危型HPV阳性者进行分流检测。P16/Ki-67免疫组化双染技术可有效降低高级别宫颈病变的漏诊率，为临床和患者诊疗提供充分的时间与依据，改善前期宫颈疾病检测和早期干预。同时，也可以减少和避免不必要的阴道镜检查。
为了评估p16/Ki-67细胞学双染（DS）方法在HPV阳性妇女5年内进展为癌前病变的风险及探讨管理策略，Megan A. Clarke等人进行了一项该方面的研究。研究共纳入了1549例HPV阳性妇女（均有行细胞学和细胞DS检查），其中包括11例宫颈癌，110例CIN3，12例原位腺癌，108例CIN2，1308例<CIN2。进行数据分析，结果显示：
1. 在1549例HPV阳性妇女中，DS阳性比例（705/1549）低于细胞学结果≥ASC-US的比例（785/1549）；且DS的阳性率与阳性细胞的个数、细胞学或组织病理学严重程度存在正相关关系。
2. 针对HPV阳性患者，比较宫颈细胞学检查与DS检测在评估5年内进展为癌前病变（CIN2\3+）风险时发现，DS检测能够得到简单、客观的结果，能更明确提示患者风险以及是否需转诊阴道镜：
※ DS阳性的患者（HPV+/DS+）在5年内进展为癌前病变的风险远高于细胞学结果≥ASC-US（HPV+/≥ASC-US）的患者。（图1）
※ DS阴性的患者（HPV+/DS-），5年内发生癌前病变的风险低于细胞学NILM（HPV+/NILM）的患者。其并提出，对于DS阴性的患者（HPV+/DS-），可以将筛查间隔由1年延长至3年。
3. 联合DS和细胞学检测方法，对5年内发展为癌前病变的风险进行分析，DS-/≥ASC-US的患者在5年内进展成癌前病变的风险与DS-/NILM的患者差异不大。这提示了DS可单独作为HPV阳性妇女分流的有效方法。（图2）
图1
图2
研究结果指出，对于HPV初筛阳性的妇女，DS分流与细胞学分流相比是更佳的宫颈癌前病变长期风险分层策略（5年）。考虑到HPV阳性/ DS阴性女性3年内患癌前病变的风险与HPV阳性/细胞学NILM的女性1年内患病风险相同。因此在这类女性中，筛查间隔可以安全地延长至3年。
总而言之，采用p16/Ki-67双染（DS）方法分流HPV阳性病人，能够显著降低阴道镜转诊率，减少不必要的阴道镜转诊，避免过度诊断，减少筛查次数和费用，是一项前景巨大的技术。
参考文献：
Clarke Megan A., Cheung Li C., Castle Philip E., Schiffman Mark., Tokugawa Diane., Poitras Nancy., Lorey Thomas., Kinney Walter., Wentzensen Nicolas., (2018). Five-Year Risk of Cervical Precancer Following p16/Ki-67 Dual-Stain Triage of HPV-Positive Women., JAMA Oncol.
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发布时间: 2020-11-30
